2024诺贝尔生理学或医学奖揭晓！microRNA发现为临床带来了什么？

导语

连续两年的诺贝尔生理学或医学奖都聚焦在与基因相关的研究领域。

2024年诺贝尔生理学或医学奖于北京时间10月7日下午17点 30分左右公布，今年的获奖者是 Victor Ambros 和 Gary Ruvkun两位科学家，他们发现了microRNA及其在转录后基因调节中的作用，并阐明了控制基因活动的基本原则。

Victor Ambros于1953年出生于美国新罕布什尔州的汉诺威。1979年在马萨诸塞州剑桥的麻省理工学院（MIT）获得博士学位，1979～1985年在MIT进行博士后研究。1985 年，他成为马萨诸塞州剑桥大学的首席研究员。1992～2007 年，他任达特茅斯医学院教授。现在是马萨诸塞大学医学院的 Silverman自然科学教授。
Gary Ruvkun于1952年出生在加利福尼亚州伯克利，1982 年在哈佛大学获得博士学位，1982～1985年并在麻省理工学院进行博士后研究。1985年，他成为马萨诸塞州总医院和哈佛医学院的首席研究员，现在是遗传学教授。
诺贝尔官网对Victor Ambros和Gary Ruvkun的研究成果进行介绍如下。
我们可以将存储在染色体中的信息，比作身体所有细胞的说明书。每个细胞都包含相同的染色体，因此每个细胞都有着完全相同的基因集和完全相同的指令集。
然而，不同的细胞类型，如肌肉细胞和神经细胞，他们有着大相径庭的特征。这些差异是如何产生的？答案就是基因的调节。
基因调节让每个细胞能够选择性地执行相关指令，确保了只有一组正确的基因，会在一种细胞类型中，处于活跃状态。
Victor Ambros和Gary Ruvkun致力于探索不同细胞类型都是如何发育的。他们发现了microRNA，这种微小的RNA分子在基因调节中起着至关重要的作用。
他们的开创性地揭示了一种全新的基因调节原理，该原理对包括人类在内的多细胞生物都至关重要。人类基因组编码了一千多种microRNA，对它们的深入研究逐渐让我们能从全新的角度理解基因调节。事实证明，microRNA对生物体的发育和功能至关重要。
背景
今年的诺贝尔奖，侧重于发现细胞中用于控制基因活动的重要调节机制。遗传信息通过「转录」从DNA流向信使RNA（mRNA），接着流向蛋白质生产等下游细胞机制。在这里，mRNA通过「翻译」，从而根据DNA中存储的遗传指令来制造蛋白质。
我们的器官和组织由许多不同的细胞类型组成，它们的DNA中存储了相同的遗传信息。然而，这些不同的细胞却能表达了独特的蛋白质组。
这是如何发生的呢？答案在于细胞能对基因活性进行精确调节，如此，只有正确的基因集，能在特定的细胞类型中一同处于激活状态，从而让肌肉、肠道、不同类型的神经细胞等，都能发挥其特殊功能。
此外，基因活性必须不断微调，细胞功能才能适应我们身体和环境的不断变化。如果基因调节出了差错，可能会导致癌症、糖尿病或自身免疫等严重疾病。因此，了解基因活动的调节，是几十年来学界的重要目标。
遗传信息从DNA到mRNA再到蛋白质的传递。所有细胞的DNA 中存储着相同的遗传信息，需要对基因活性进行精确的调节，从而让正确的基因集在特定的细胞类型中一同处于激活状态。
上世纪60年代有研究表明，被称为「转录因子」的特化蛋白质，可以与DNA中的特定区域结合，通过确定产生哪些 mRNA，来控制遗传信息的传递。迄今，我们已经确定了数千种转录因子，因此长期以来我们普遍认为，基因调节的主要原理已经阐明。
然而，在1993年，今年的诺贝尔奖获得者发表了令人意外的发现，他们描述了一个新的基因调节水平，而且后来的事实证明，这一过程在整个进化中都很保守，也非常重要。
对小蠕虫的研究带来了重大突破
上世纪80年代末，Victor Ambros和Gary Ruvkun是 Robert Horvitz实验室的博士后研究员，Robert Horvitz 与Sydey Brenner和John Sulston一同，于2002年获得诺贝尔奖。
在Horvitz的实验室里，他们研究了仅有1mm长的秀丽隐杆线虫（学名：Caenorhabditis elegans，C. elegans）。尽管体型小，但这种线虫拥有许多特殊的细胞类型，比如在更大、更复杂的动物有的神经和肌肉细胞。这一特点，使其成为研究多细胞生物体组织发育和成熟的常用模型。
Ambros和Ruvkun致力于研究控制不同遗传程序激活时间、以确保各种细胞类型在正确的时间发育的基因。他们研究了两种突变蠕虫lin-4和lin-14，它们在发育过程中基因程序的激活时间上表现出缺陷，希望能识别突变基因、了解它们的功能。
Ambros此前曾表明，lin-4基因似乎能对lin-14基因进行负向调节，但机制尚不清楚。Ambros和Ruvkun便着手图案锁这些突变及其潜在关系。
（A）C.elegans是用于了解不同细胞类型发育过程的常用生物模型。（B）Ambros和Ruvkun研究了lin-4和lin-14突变。Ambros曾表示lin-4基因似乎能对lin-14基因进行负向调节。（C）Ambros发现，lin-4基因编码了一种微小的RNA，即microRNA，它不编码蛋白质。Ruvkun克隆了lin-14基因，两位科学家意识到lin-4mcroRNA序列与lin-14mRNA中的互补序列相匹配。
博士后研究之后，VictorAmbros在他新建立的哈佛大学实验室中分析了lin-4突变体。系统的绘图方法使基因的克隆成为可能，并引起了一个意想不到的发现。lin-4基因产生了一种异常短小的RNA分子，并不包含蛋白质生产所需的编码序列。这令人惊讶的结果表明，lin-4产生的小RNA可能负责抑制lin-14的表达。它们是如何工作的？
同时，GaryRuvkun在他新成立的马萨诸塞州总医院和哈佛医学院实验室研究lin-14基因的调控。与当时已知的基因调控机制不同，Ruvkun展示了lin-4并不是通过抑制lin-14的 mRNA生产来调控，而是在基因表达的后期通过关闭蛋白质生产来实现的。
实验还揭示了lin-14mRNA中一个必要片段，用于lin-4的抑制。两位诺贝尔奖得主比较了各自的发现，取得了突破性进展。短的lin-4序列与lin-14mRNA关键片段中的互补序列匹配。Ambros和Ruvkun进一步实验表明，lin-4microRNA通过结合其mRNA中的互补序列来关闭lin-14，阻止lin-14蛋白的产生。
这一新型基因调控原理是由一种先前未知的RNA类型——microRNA介导的！结果于1993年在Cell杂志的两篇文章中发表。
结果发表之初，科学界的沉默震耳欲聋。尽管结果引人注目，但这种不寻常的基因调控机制被认为是秀丽隐杆线虫（C. elegans）的特例，可能与人类和其他更复杂的动物无关。
直到2000年，这种看法开始发生了变化。当时，Ruvkun的研究小组发表了另一个由let-7基因编码的microRNA发现。与lin-4不同，let-7基因高度保守，广泛存在于动物界。该文章引发了学界的极大兴趣，随后几年内识别出了数百种不同的 microRNA。
如今，我们知道人体中有超过一千个不同的microRNA基因，microRNA的基因调控在多细胞生物中是普遍存在的。
Ruvkun克隆了let-7，这是第二个编码microRNA的基因。该基因在进化中保持保守，而如今我们知道了microRNA调控在多细胞生物中是普遍的。
除了绘制新的microRNA分布图外，多个研究小组的实验阐明了microRNA是如何产生，并传递到其调控的mRNA互补靶序列的。microRNA的结合会导致蛋白质合成的抑制或 mRNA的降解。有趣的是，单个microRNA可以调节许多不同基因的表达，而单个基因也可以被多个microRNA调节，从而协调和精细调节整个基因网络。
植物和动物的细胞机制不仅用于生产功能性microRNA，还用于产生其他小RNA分子，例如用来保护植物免受病毒感染。AndrewZ.Fire和CraigC.Mello于2006年获得诺贝尔奖，他们描述了RNA干扰的过程，即通过向细胞中添加双链 RNA使特定的mRNA分子失活。
具有深刻生理意义的微小RNA
microRNA的基因调控最早由Ambros和Ruvkun揭示，已经存在了数亿年。这一机制使得日益复杂的生物体得以进化。遗传研究表明，没有microRNA，细胞和组织的正常发育是不可实现的。microRNA的异常调控可能导致癌症，且在人体中发现了编码microRNA的基因突变，这些突变引起了先天性听力损失、眼部和骨骼疾病等状况。生产microRNA所需的一种蛋白质突变会导致DICER1综合症，这是一种罕见但严重的综合症，与多种器官和组织的癌症相关。
Ambros和Ruvkun在秀丽隐杆线虫（C.elegans）中的开创性发现是出乎意料的，揭示了基因调控的一个新维度，对所有复杂生命形式至关重要。
微RNA的开创性发现是出乎意料的，揭示了基因调控的新维度。

对临床产生了巨大价值

Ambros和Ruvkun的研究成果不仅推动了科学的发展，其临床意义正在迅速显现。截至目前，人类基因组编码了超过1000个microRNA，它们参与了广泛的正常和疾病相关活动。

比如，microRNA表达失调与淋巴瘤、白血病和先天性心脏病的发生有关。microRNA分析还被证明可用作从卵巢癌到尼古丁成瘾等疾病的生物标记和预后指标。相关的生物技术公司如雨后春笋般涌现，希望利用microRNA巨大的诊断和治疗潜力。

Ambros于2007年当选为美国国家科学院院士，此后获得无数荣誉和奖项，其中包括拉斯克基础医学研究奖、加拿⼤盖尔德纳国际奖，本杰明·富兰克林奖章、美国遗传学学会奖章、刘易斯·S·罗森斯蒂尔基础医学杰出工作奖，以及美国科学促进会的纽科姆·克利夫兰奖。

对于开辟了microRNA这样一个令人兴奋的科学研究新领域，Ambros在匹兹堡大学2009年举办的迪克森医学奖演讲上表示：

“我最喜欢科学的地方在于，它是一项如此深刻、如此强烈的人类事业。科学事业的成功以及科学家个人的成功恰恰源于我们共同努力。科学是我们作为一个物种所做的最伟大的事情之一。”

Victor Ambros和Gary Ruvkun还曾共同获得2012 Paul Janssen博士生物医学研究奖。

据Innovative Medicine记载，Gary Ruvkun在获奖感言中表示：“我们已经看到微小RNA领域从我们的第一篇论文发展到数千篇论文，其中许多论文专注于特定疾病及其治疗方法。正如我们所希望的那样，这项研究已经完成了从基础生物学到医学的全面发展。”

除了继续研究RNA在控制基因表达方面的作用外，Ruvkun的团队还研究了秀丽隐杆线虫发育、代谢和寿命的其他机制，包括参与脂肪调节和储存的基因。

此外，作为美国国家科学院院士，Ruvkun还参与领导了由美国国家航空航天局（NASA）资助的“寻找外星基因组”项目，该项目提议使用DNA测序技术（通常用于检测和分类地球生物）作为寻找火星或其他星球上生命的一部分。

值得一提的是，2023年诺贝尔生理学或医学奖被联合授予科学家卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman），以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现，这些发现使得针对COVID-19的有效mRNA疫苗得以开发。

连续两年的诺贝尔生理学或医学奖都聚焦在与基因相关的研究内容，不仅凸显了这一领域在生命科学基础研究中的核心地位，也表明了其在医学应用上的巨大潜力和实际影响。

来源 |  掌上医讯综合

往期回顾